还有多长时间才能真正实现从0到1?炎明生物邵峰院士宣布最新研究成果

　　细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，又称细胞炎性坏死，现已成为备受关注的研究热点。中国科学院院士、北京生命科学研究所资深研究员邵峰是细胞焦亡领域的开拓者，其团队在该领域的研究处于全球领先地位。

　　澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者获悉，由邵峰院士和邓天敬博士联合创立的北京炎明生物科技有限公司（下称“炎明生物”）在针对Gasdermin家族蛋白开发抑制细胞焦亡的全新药物分子项目上取得突破性进展。

　　炎明生物由邵峰和邓天敬于2020年共同创立，邓天敬系原保诺科技中国CEO，公司总部位于北京中关村生命科学园。中关村生命科学园是中关村科技园区的重要组成部分，2020年9月，国务院印发《中国（北京）自由贸易试验区总体方案》，北京生命科学园及周边地区被纳入了科技创新片区。

　　去年7月，炎明生物在中关村生命科学园的研发中心正式投入使用。在当时的研发中心开业典礼上，邵峰曾表示，“中国已经到了需要真正原始创新的时候了。中国的创新药企要敢于挑战难题，敢于攻关。”

　　炎明生物方面对澎湃新闻表示，研发团队针对其自主发现的、靶向细胞焦亡的高亲和力小分子抑制剂，在世界上首次解析了Gasdermin蛋白和小分子抑制剂复合物的高分辨率晶体结构，揭示了小分子药物如何能够抑制Gasdermin蛋白发挥膜打孔功能的全新作用机制。

　　实际上，早在上世纪八九十年代，人们便观察到细菌毒素刺激或细菌感染的巨噬细胞会发生细胞死亡，且这种形式的细胞死亡需要caspase-1的参与。这种细胞死亡方式一度被误认为是“细胞凋亡”。直至2001年，华盛顿大学的Brad T. Cookson和Molly A. Brennan将这种形式的细胞死亡命名为“细胞焦亡”（pyroptosis）。

　　然而，科学界对于细胞焦亡的具体机制并不清楚。2015年，邵峰团队在顶级学术期刊《自然》（Nature）发表研究论文，与美国Genentech公司的Vishva M. Dixit团队同时报道Gasdermin D（GSDMD）是caspase-1和caspase-4/5/11共同的底物。这些炎性caspase可以切割GSDMD蛋白的铰链区，释放其N端结构域，进而诱导细胞焦亡的发生。

　　2016年，邵峰团队在《自然》发文，进一步阐述了GSDMD引起细胞焦亡的具体机制。GSDMD由N端结构域（GSDMD-N）和C端结构域（GSDMD-C）组成，GSDMD-N具有内在的打孔活性，在全长状态下，GSDMD-C可抑制GSDMD-N的活性。GSDMD被切割活化后，释放的GSDMD-N可以结合膜脂质并在膜上形成孔道，进而导致细胞因子和各种细胞质内容物的释放，最终导致胞膜破裂引起细胞焦亡的发生。

　　在人类中，Gasdermin家族一共有六个成员（GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME和DFNB59）。除DFNB59外，其他五个Gasdermin的N端结构域均可诱导焦亡的发生。但与GSDMD不同的是，其他Gasdermin不被炎性caspase切割。

　　随后的2017年，邵峰团队在《自然》再次发文，报道GSDME可被caspase-3特异性切割并激活，进而导致了焦亡的发生。Caspase-3长期以来被认为是细胞凋亡的标志，这一发现刷新了人们对程序性细胞死亡的理解。

　　2020年，邵峰团队又在《科学》（Science）发文，首次揭示了细胞毒性淋巴细胞分泌的颗粒酶A（Granzyme A）通过切割GSDMB引发细胞焦亡的重要机制。这项发现改写了细胞焦亡只能经caspase活化的定论，并对经典免疫学教科书中“细胞毒性淋巴细胞诱导靶细胞发生凋亡”的认知进行了重要的补充。

　　邵峰团队的这些发现被认为极大地推动了细胞焦亡在感染免疫、肿瘤免疫及炎性疾病中作用的认知，对于未来新药的研发具有重要意义。

　　去年，国际学术期刊《自然·免疫学综述》（Nature Reviews Immunology）在创刊20周年之际，邀请了做出突出贡献的科学家为20周年特刊撰写20篇文章，来回顾过去20年免疫学领域的20项标志性进展。邵峰有关细胞焦亡的研究成果也入选其中。

　　炎明生物方面表示，来自邵峰实验室和国际上其他团队的后续研究表明，Gasdermin家族蛋白在脓毒症、多发性硬化症、哮喘、化疗药物导致的炎性损伤、病毒感染或者CAR-T治疗引起的细胞因子风暴以及IBD等多种炎症性疾病中发挥关键作用。因此，开发特异性的Gasdermin抑制剂将会为这些临床未满 足需求提供全新的解决方案。

　　对于此次的最新进展，邵峰表示，“更为重要的是，该突破性进展也说明，开发针对包括GSDMD在内的Gasdermin家族蛋白的特异性小分子抑制剂完全是可行的，并提供了清晰的技术路线。”

　　邓天敬则表示，“这是世界上第一个特异性针对 Gasdermin 蛋白的抑制剂。从我们找到苗头化合物，到将其细胞的活性提高数百倍，并在和疾病相关的原代细胞上获得纳摩尔级的化合物，直到最终得到其和蛋白结合的高分辨结构，只用了短短一年时间。同时，炎明在另一个炎症项目上也取得突破性进展，从HTS 到获得国际上第一个复合物共晶结构只用了6个月。”

　　邓天敬称，这些成果验证了炎明生物的世界级药物研发能力，同时也证明了在中国能够做出领先世界的从0到1的新药研发。

　　据澎湃新闻记者了解，目前，炎明生物已有近100名科研人员，而在近一年之前则是30余人。邓天敬表示，炎明生物目前正在进行多个全新靶点全新作用机制的新药研发项目，最快的项目已经进入了临床前的研究阶段。“预计在2023年还将有多个项目会进入IND Enabling阶段。”